Направленность сайта: Главный сайт фирмы
Направленность сайта: Главный сайт фирмы
Научная статья о витамин b2.
Научная статья о витамин b2.
Впервые картина авитаминоза В2 , сопровождавшаяся другими видами витаминной недостаточности , получена у животных Н.И. Луниным в 1880 г. Было обнаружено, что мыши не могут жить и расти на синтетической диете из смеси белков , жиров, углеводов и минеральных солей , но хорошо развиваются и живут , получая цельное молоко. Это дало основание считать, что в молоке в малых количествах присутствуют необходимые для жизни веществава, которые позднее были названы витаминами ( 1912г. ) Витамин В2 был установлен вначале как пищевой фактор , недостаточность которого вызывает задержку роста у животных . Он был окончательно выделен (отделен) от других витаминов группы В в 1935 году, в опытах на животных , показавших , что лактосфлавин не излечивает пеллагру собак и крысиную пеллагру.
Пытаясь изолировать витамин В2 из яиц , Kuhn и соавторы в 1933 году получили желтый водорастворимый, флюоресцирующий пигмент , который обладал свойством поддерживать рост у животных . Позже было установлено, что флавины , полученные из различных источников, идентичны между собой и являются поддерживающим рост витамином В2 . Строение рибофлавина окончательно установлено в 1935 году, когда независимо друг от друга Каггег и Kuhn , осуществили синтез этого витамина.
Выяснению структуры витамина В2 помогло наблюдение, что все активно действующие на рост препараты обладали жёлтой окраской и желто-зелёной флоуресценцией. Выяснилось, что между интенсивностью указанной окраски и фактором , стимулирующим рост, в определённых условиях имеется параллелизм.
Вещество с желто-зеленной флуоресценцией, растворимое в воде, оказалось весьма распространенным в природе; оно относится к группе естественных пигментов, известных под названием флавинов. К ним принадлежит например флавин молока (лактофлавин). Лактофлавин удалось выделить в химически чистом виде и доказать его тождество с витамином В2. Витамин В2 - желтое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, разрушающееся при облучении ультрафиолетовыми лучами с образованием биологически неактивных соединений (люмифлавин в щелочной среде и люмихром в нейтральной или кислой).
Витамин В2 представляет собой метилированное производное изоаллоксазина, к которому в положении 9 присоединён спирт рибитол; поэтому витамин В2 часто называют рибофлавином, т,е, флавином, к которому присоединён пятиатомный спирт рибитол.
Молекулярный вес рибофлавина 376,4. Точка плавления 271 и 293 градуса, что зависит, по -видимому, от полиморфизма рибофлавина. Две различные формы рибофлавина обнаружены Shimizu в1956 г. и некоторыми другими исследователями. Эти формы отличались по некоторым физическим и химическим свойствам. Соединения с более низкой точкой плавления лучше растворимы в воде по сравнению с соединением, обладающим более высокой точкой плавления. Абсорбционный спектр, величина Rf , характер флюоресценции , фотолиз и химические реакции растворов у обеих форм рибофлавина более или менее идентичны. При комнатной температуре он дает насыщенные растворы уже при содержании 25 мкг%. Менее растворим рибофлавин в эфире, хлороформе и бензоле. При выпадении в осадок формирует игольчатые оранжево-желтые кристаллы. В нейтральном водном растворе обладает яркой желто -зеленой флюоресценцией с максимумом около 545 нм. Флюоресценцию связывают с наличием свободной аминогруппы в 3-м положении. Рибофлавин быстро разрушается в щелочных растворах , особенно при нагревании , но обладает большой устойчивостью в кислой среде. Он также устойчив к окислителям, за исключением марганцево-кислого калия и хромовой кислоты. Рибофлавин очень чувствителен к свету - за 3 часа может разрушиться до 60%. При освещении в щелочной среде молекула его теряет 4 углеродных атома из боковой цепи и превращается в люмифламин (6,7,9 - триметил - изоамоксазин) При освещении Рибофлавина в нейтральной или кислой среде он превращается в люмихром (6,7 -диметил - алоксазил).
Условия, необходимые для биологической активности аналогов рибофлавина
Наличие активных двойных связей в циклической структуре рибофлавина обуславливает некоторые химические реакции, лежащие в основе его биологического действия. Присоединяя водород по месту двойных связей, окрашенный рибофлавин легко превращается в бесцветное лейкосоединение. Последнее, отдавая при соответствующих условиях водород, снова переходит в рибофлавин, приобретая окраску. Таким образом, химические особенности строения витамина В2 и обусловленные этим строением свойства предопределяют возможность участия витамина В2 в окислительно-восстановительных процессах.
В окислительно-востановительных реакциях возникают также семихиноновые формы рибофлавина, в виде которых рибофлавин функционирует как переносчик электронов. Изучение рибофлавина привело к синтезу более 100 его аналогов. Но среди всех полученных соединений биологически активных форм обнаружено немного.
Антагонистами рибофлавина для крыс оказались:
Из них галактофлавин особенно часто применяется для быстрого получения выраженной недостаточности рибофлавина не только у животных, но и у человека.
Антагонистами рибофлавина для микроорганизмов являются все остальные аналоги. Антагонистами рибофлавина являются также противомалярийные препараты, например, акрихин и акридиновый краситель - риванол. Некоторые феназиновые аналоги рибофлавина также служат антагонистами рибофлавина для микроорганизмов и животных.
В отношении аналогов рибофлавина отмечено, что в небольших дозах они могут на некоторое время заменять рибофлавин, поддерживая рост лишенных рибофлавина животных, но гибель животных при этом ускоряется. Предполагается, что антагонисты применяемые в небольших дозах, вытесняют рибофлавин из его соединений и повышают содержание его в крови , что может способствовать временному улучшению состояния животных. Однако запасы рибофлавина при этом расходуются быстрее и смерть наступает раньше, чем у лишенных рибофлавина, не получавших антагонистов животных.
Было выяснено, что витамин В2 понижает возбудимость высших нервных центров независимо от показателей, полученных до приема витамина. Однократный прием витамина В2 в дозе 10 мг вызывает нестойкое понижение возбудимости. При систематическом введении препарата наблюдается длительное и значительное снижение возбудимости Ц.Н.С. При прекращении введения рибофлавина состояние нервной возбудимости возвращается к исходному. При рибофлавиновой недостаточности в эксперименте обнаружены функциональные и морфологические изменения в Ц.Н.С., а так же в вегетативной нервной системе. Эти экспериментальные данные и клинические наблюдения подтверждают значение В2 для нормальной деятельности Ц.Н.С.
В тоже время длительное введение рибофлавина в дозах, превышающих физиологическую потребность организма, может оказать неблагоприятное действие на нервную систему.
В эксперименте было показано, что у собак развивается гипохромная анемия при отсутствии рибофлавина в пище. После введения рибофлавина, содержание в крови гемоглобина и количество эритроцитов возрастали. Было установлено ,что введение рибофлавина вело к более быстрому восстановлению количества эритроцитов у морских свинок и белых крыс в условиях экспериментальной анемии ,чем у животных не получавших этого витамина. Более быстрое восстановление гемоглобина под влиянием В2 наблюдалось у белых крыс. Считается, что это различие вызвано неодинаковой диетой морских свинок и белых крыс.
Витамин В2 способствует восстановлению содержания свободной соляной кислоты в желудочном соке при исходном пониженном ее содержании. Фосфорилированный рибофлавин содержится в значительном количестве в печени и поступает вместе с желчью в двенадцатиперстную кишку и кишечник. Имеющиеся наблюдения позволяют предположить, что рибофлавин улучшает желчевыделительную способность печени.
Рибофлавин содержится в сетчатке и, как полагают, играет известную роль в обеспечении светочувствительной реакции глаза. Рибофлавин участвует в обмене веществ, происходящем в роговице, а возможно и хрусталике. Наблюдается улучшение темновой адаптации после применения рибофлавина вместе с витамином А у лиц с пониженной темновой адаптацией.
Рибофлавин лучше абсорбируется при наличии соляной кислоты в желудочном соке, но всасывается он в тонком кишечнике. Рибофлавин, всосавшийся в кишечнике, подвергается фосфорилированию. Всасывание рибофлавина, химически связанного с белком, происходит после освобождения его от белка в процессе фосфорилирования. При этом образуются 2 коферментные формы витамина - флавинмононуклеотид(ФМН) и флавинадениндинуклиотид (ФАД). Фосфорилирование В2 может происходить в слизистой оболочке кишечника, а также в клетках печени , крови и других клетках организма. В исследованиях с введением меченого рибофлавина появление меченых ФМН и ФАД отмечено в тонком кишечнике, в печени и почках. Фосфорилирование катализируется флавокиназой, которая была выделена из дрожжей, растений и печени крыс.
Рибофлавин + АТФ --------флавокиназа---------ФМН + АДФ
ФМН + АТФ------------пирофосфорилаза--------ФАД + пирофосфат
Этот процесс протекает при участии ATФ. ФMH является активной группой некоторых флавиновых ферментов Однако большинство флавиновых ферментов содержит в качестве активной группы ФАД, в котором фосфорный эфир рибофлавина связан с адениловой кислотой. При недостаточном поступлении В2 у животных , одновременно с задержкой роста , наблюдается уменьшение его выделения с мочой, хотя содержание в крови и органах еще не изменяется . При арибофлавинозе выделение рибофлавина с мочой приближается к 0 . Смерть животных от арибофлавиноза наступает однако, когда в органах остается еще 1/2 - 1/3 нормального содержания рибофлавина. В крови рибофлавин сохраняется более долго, особенно в лейкоцитах. Отмечается, что имеется потолок содержания рибофлавина в органах, после достижения которого повышение пищевого витамина не вызывает повышения его содержания в тканях. Вопрос о конечных продуктах обмена В2 недостаточно изучен .Было показано, что до 98 % радиоактивности рибофлавина остается в тушке, моче и кале крысы , и лишь очень небольшое количество выделяется в виде радиоактивного СО2 . Небольшое количество люмифлавина и люмихрома обнаруживается в кале. Очевидно, что эти продукты обмена рибофлавина появляются в кале в результате деятельности кишечной флоры и в физиологических условиях боковая рибитоловая цепь рибофлавина в тканях крыс не разрушается.
Потребность взрослого человека в витамине В2 составляет от 2.5 до 3.5 мг в сутки и от 1 до 3 мг для детей. Большей частью эта потребность удовлетворяется за счет пищи. Особенно важно систематическое потребление В2 для женщины при беременности и кормлении , детьми и подростками, лицами выполняющими тяжелую физическую работу . Имеются данные ,что при нерегулярном потреблении витамина В2 потребность в нем возрастает , поэтому витамин В2 необходимо вводить с пищей ежедневно. Кишечные бактерии синтезируют В2 , однако не установлено насколько синтезированный рибофлавин может всасываться в толстом кишечнике человека. При подсчете рационного витамина В2 надо учитывать только содержание его в пище и в препаратах, если они применялись.
Витамин В2 широко распространен во всех животных и растительных тканях. Он встречается либо в свободном состоянии (например, в молоке, сетчатке), либо, в большинстве случаев, в виде соединения, связанного с белком. Особенно богатым источником витамина В2 являются дрожжи, печень, почки, сердечная мышца млекопитающих, а также рыбные продукты. Довольно высоким содержанием рибофлавина отличаются многие растительные пищевые продукты.
Рибофлавин мало токсичен и хорошо переносится здоровыми и больными людьми при приеме внутрь и при парентеральном введении в обычно назначаемых дозировках.
У крыс, мышей и цыплят на диете лишенной витамина В2 через 2-3 недели наступает остановка роста. Данный симптом является важным и надежным показателем недостаточности витамина В2. Хотя задержка роста характерна в той или иной степени для недостатка каждого из витаминов, однако влияние на рост витамина В2, как и витамина А, выражены наиболее ярко. У крыс, посаженных на диету без витамина В2, развивается неспецифический дерматит, проявляющийся в изменении структуры (потеря блеска, выцветание ) и выпадении волос, образовании чешуек на коже, понижении способности животных к размножению. Одновременно крысы перестают прибавлять в весе. У собак недостаточность витамина В2 вызывает брадикардию, сердечную аритмию, желтую окраску печени, патологические изменения в ЦНС. У собак наблюдается парез верхних конечностей, адинамия, шатающаяся походка, наступает коллапс, глубокая кома и смерть. При раннем введении больших доз В2 удавалось выводить животных из коматозного состояния.
В2 - авитаминоз у человека проявляется в виде воспалительного процесса слизистой рта, начинающегося в углах рта и переходящего на кожу. Слизистая оболочка губ бледнеет, начинает мокнуть. Эпителий моцерируется, а потом слущивается. Образуются трещины, которые покрываются коркой. После отпадения корочки образуется язвочка (заеда). Трещины могут покрывать всю поверхность губ (хейлоз, стоматит). Себорейный дерматит развивается на носогубной складке, крыльях носа, веках и ушах. Дерматиты могут развиваться на волосистой части головы, мошонке и других частях тела.
Так же развиваются голоситы. Язык вначале приобретает зернистый вид вследствие увеличения грибовидных сосочков.По краям языка видны отпечатки зубов . В результате атрофии сосочков поверхность языка становится ярко красной и гладкой. Больные жалуются на ощущения жжения языка и усиленное слюноотделение. Отмечаются похудение, слабость, потеря аппетита , головная боль, понижение работоспособности и особенно способности к умственному труду. Отмечается быстрая утомляемость зрения, светобоязнь, слезотечение, ощущение жжения. В результате развивается креанит, отмечается усиленная васкуляризация и помутнение роговой оболочки, часто развивается коньюктивит и ретробульбарный неврит. Часто у больных наблюдаются нервные расстройства, проявляющиеся в мышечной слабости, жгучих болях в ногах, атаксией, гиперкинезами, нистагмом. Задерживается заживление ранений, наблюдаются трофические язвы. Сравнительно редко арибофлавиноз возникает в качестве самостоятельного заболевания. Чаще он проявляется наряду с другими симптомами - расстройства обмена веществ на почве качественно недостаточного питания и сопровождается признаками недостаточности других витаминов группы В.
Наибольшее значение имеет применение витамина В2 при болезнях печени, в первую очередь при болезни Боткина. У больных болезнью Боткина при обычной диете , резко понижается выделение витамина В2 с мочой и весьма незначительно увеличивается после нагрузки этим витамином. Отмечена зависимость между выделением витамина В2 с мочой и тяжестью течения заболевания. При тяжелом течении болезни резко снижается выделение В2 с мочой . При выздоровлении выделение рибофлавина увеличивается. Поэтому выделение с мочой рибофлавина может быть в некоторой степени использовано в клинической практике как показатель тяжести течения болезни и состояния функции печени. Нарушение обмена В2 установлено при циррозах печени и при изменениях в печени, наступающих при явлениях недостаточности кровообращения. Это ведет к нарушению способности печени накапливать рибофлавин и развитию гипорибофлавиноза , достаточно часто наблюдаемого при заболеваниях печени. Поэтому применение препарата витамина В2 в этом случае является обоснованным и показанным. При недостаточности витамина В2 было выявлено нарушение инкреторной деятельности поджелудочной железы ,что проявлялось в снижении количества инсулина в крови. Введение рибофлавина повышает содержание инсулина, что является одним из путей воздействия на нарушенный углеводный обмен. Также при болезни Боткина улучшаются клинические и лабораторные показатели ( нормализация пробы Квика и уровня билирубина в крови, исчезновение уробилинурии и др.) после лечения препаратами рибофлавина.
При заболеваниях сердца, сопровождающихся нарушением питания миокарда (миокардиодистрофии), применение витамина В2 способствует нормализации обмена веществ в мышце сердца.
Применение рибофлавина показано наряду с другими витаминами при инфекционных заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой (воспаление легких, септический эндокардит и др.), так как в связи с усилением обменных процессов расходование рибофлавина повышается.
Витамин В2 получил довольно широкое применение в клинике кожных болезней. Он рекомендуется в комплексе с другими мероприятиями при лечении эритродермии, эксфолиативного дерматита, себорейной экземы, стрептококковых поражений кожи, фотодерматозах, ожогах, язвах голени и некоторых других болезнях кожи.
Применяются следующие дозировки витамина В2 (перорально) - для взрослых разовая доза 5-10 мг, суточная до 50 мг, для детей разовая доза 2-10 мг, суточная до 20 мг в зависимости от возраста ребенка.
Витамин В2 выпускается в виде порошка, таблеток и драже. В виде порошка он окрашен в желто-оранжевый цвет. Драже имеет кремовый цвет ,сладкий вкус с привкусом витамина. Вес драже 0,25 г с содержанием 2 мг витамина В2 .В настоящее время выпускается препарат рибофлавин-мононуклеотид, являющийся продуктом фосфорилирования данного витамина. Он представляет собой готовую форму кофермента, образующегося в организме из рибофлавина. Рибофлавин- мононуклеотид применяется парентерально и содержится в ампулах в виде1% раствора с содержанием 10 мг витамина в 1мл. Рибофлавин- мононуклеотид вводится при кожных и других заболеваниях по 1 мл 1% раствора один раз в сутки в течении 10-15 дней .Детям препарат вводят в той же дозе в течении 3-5 дней подряд, а затем 2-3 раза в неделю. Всего курс составляет 15-20 инъекций. При глазных болезнях вводят внутримышечно по 0,2 - 0,5 мл 1% раствора в течении 10-15 дней и одновременно под коньюктиву 0,1-0,5 мл 1% раствора в течение 8-15 дней. Сохраняют препарат в защищенном от света месте.
Автор статьи: доцент кафедры биохимии МБФ РГМУ, к.м.н. Адрианов Николай Владимирович. Специально для ООО "Электронная Медицина".